下面文章基于消費者對于抗衰老化妝品日益增長的需求展開研究，論述了現階段化妝品行業中活性物質抗皮膚衰老作用機制的研究進展;并依據大部分活性物質穩定性及生物相容性較差等現狀，闡述了目前化妝品行業增強活性物質穩定性和皮膚滲透性的各種技術手段，展望了抗衰老化妝品的研究方向，為更好地開發抗衰老化妝品，保持皮膚年輕健康提供了參考。

　　關鍵詞：化妝品,抗衰老,活性物質,作用機制應用

　　隨著生活水平提高和科學技術進步，人類的壽命不斷增加，老齡化現象也日趨嚴重。皮膚作為人體的外部器官，與環境有著直接接觸，更易受到外部侵襲損傷，造成干燥、皺紋、下垂、色斑等老化現象[1]。為了保持年輕的肌膚狀態，越來越多的消費者開始使用具有抗衰老功效的化妝品。據Euromoniter統計，中國2016年抗衰老化妝品市場份額已達到356.5億元人民幣，到2020年預計還將增長30%以上(www.euromoniter.com)。因此，作為抗衰老化妝品核心的活性物質的抗衰老機制和高效利用方法成為目前的一個研究熱點。

　　1抗衰老機制

　　皮膚老化有一系列成因，包括內在的細胞增殖和修復能力衰退[2]，以及外部的環境損傷[3]。隨著研究手段的不斷更新，研究者們對于產生皮膚老化的作用機制也有了更為清晰的認知，包括隨著年齡增加而產生的生理代謝變化如何導致皮膚結構的改變，外部的刺激通過何種途徑造成皮膚損傷。在此基礎上，可以更有針對性地開發抗衰老活性物質，特應性地抑制或阻斷某種老化反應過程，實現靶向抗衰老作用。截至目前的研究階段，常見的抗衰老作用機制主要有以下幾個方面。

　　1.1細胞外基質的調節

　　細胞外基質(Extracellularmatrix，ECM)，是細胞分泌到細胞外間質中的大分子物質，主要包括膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等，是支撐皮膚結構、維持皮膚功能的重要物質。在皮膚老化過程中，膠原蛋白和彈性蛋白含量的降低會導致皮膚失去彈性、下垂、出現細紋和皺紋。為了維持皮膚彈性，必須使細胞外基質保持在較高水平，可通過促進其合成和減緩其降解兩個方向來實現這一目標。

　　對于促進細胞外基質的合成，可從基因層面增加此類蛋白的轉錄和表達[4]，也可通過增加酶活和前體供應來促進此類物質的生成[5]。化妝品中常見的抗衰老物質，如視黃醇、維生素、輔酶等都具有此類功效。另一方面，可通過抑制膠原蛋白酶或彈性蛋白酶的酶活，乃至降低此類酶的表達，來減少其對細胞外間質的降解。目前發現的一些植物提取物，如荔枝、葡萄籽、紅參、沒藥等[6-8]，都具有此類功效，目前也已廣泛地應用于化妝品中。

　　除此之外，基質金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinases，MMPs)，是一種結構和功能與鋅內肽酶相關的酶，由角質生成細胞和成纖維細胞產生，能夠消化細胞外基質中各種蛋白組分，是造成細胞外基質降解的另一個重要因素[2,9]。在成人階段，每年膠原蛋白含量會減少1%，而在老年人中這一比例更高，因為其含有更高含量的基質金屬蛋白酶[10]。因此，為了達到抗衰老的效果，應減少基質金屬蛋白酶的含量，抑制基質金屬蛋白酶的活性。常見的抗衰老活性物維生素E和茶葉提取物都具有此類功效[11-12]，與此同時，研究者們也在積極探索和開發新的活性物，力求找到更安全、有效、生物相容性高的活性物質[1]。

　　1.2抗氧化作用

　　皮膚由于自身代謝和受紫外輻射等因素，會產生自由基，形成氧化應力。正常情況下，皮膚會產生天然抗氧化物質來阻止活性氧對細胞的損傷[2]，但當皮膚自身的抗氧化能力不足以抵抗活性氧應力時，過剩的活性氧應力會造成細胞損傷，如導致蛋白質、脂質乃至DNA的降解，從而使皮膚失去彈性，產生皺紋[13]。為了平衡氧化應力，由外而內地為肌膚補充抗氧化物質以及激發自身的抗氧化物質的產生都是十分有效的途徑。

　　研究表明，多種常見植物中，蘊含著大量的黃酮、多酚類二次代謝物，此類物質具有天然的抗氧化作用，可以作為氫的貢獻者，降低自由基的活躍度乃至清除自由基，避免氧化損傷[14]，這是目前研究較為清楚、應用較為廣泛的抗氧化作用方式。除此之外，研究者們也積極尋找從內部激發皮膚自身抗氧化物表達的方法，如通過信號轉導途徑、促進抗氧化物質基因轉錄、增大細胞容量[15-16]等方式來對抗氧化應力的損傷。盡管所采用的方法暫時還無法較為成熟地應用于化妝品中，但這為擴展抗衰老途徑的認知，開發新的抗衰老物質提供了研究基礎。

　　1.3抗炎作用

　　活性氧應力除了對細胞產生直接損傷外，還會激發身體內的炎癥因子，從炎癥途徑造成細胞老化和損傷。炎癥因子一方面可以減少膠原蛋白合成前體骨膠原的合成，造成膠原蛋白的結構異常和破壞，降低膠原蛋白的含量;另一方面，通過增加基質金屬蛋白酶的合成、提高酶活力以及促進抑制劑失活來維持高含量的基質金屬蛋白酶，實現其對細胞外基質的降解[14]。與此同時，炎癥因子可進一步加劇氧化應力，將氧化應力放大，促進自身產生更多的炎癥因子。

　　常見的炎癥因子，如白細胞介素(Interleukin，IL)、核酸因子(NuclearfactorκB，NF-κB)和腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactorα，TNF-α)都參與了皮膚的炎癥反應。白藜蘆醇，作為化妝品中廣泛使用的具有美白和抗衰老功效的高活性原料，就可直接抑制炎癥因子IL-1、IL-6和IL-8的基因表達;常見的綠茶提取物，可抑制IL-1、IL-8、IL-10和IL-12等炎癥因子的釋放[17]。除此之外，不少植物提取物，還可通過抑制NF-κB或TNF-α來抑制炎癥通路，阻斷炎癥反應的循環[1,16]。

　　1.4促進細胞增殖

　　盡管已知細胞增殖能力的衰退和喪失是皮膚老化的重要內在因素，但如何增加細胞的增殖能力，也是在近幾年隨著干細胞研究的深入才逐漸開始發起的新興領域。在研究過程中發現，生長因子在皮膚重組、修復和重建上具有很大的作用，可促進角質生成細胞和成纖維細胞的增殖，也可促進其他由于老化導致增殖活力降低的細胞的生長，增加表皮的厚度[18]。

　　例如，從新生兒陰莖成纖維細胞提取的生長因子以及從脂肪組織中提取的間充質干細胞，可促進角質生成細胞的增殖[13]，一種重組成纖維細胞生長因子也證實可促進成纖維細胞和角質生成細胞的增殖[19]。另一方面，通過促進干細胞的增殖，可為后續皮膚功能細胞的生成提供充足的來源，從而保持皮膚功能細胞的正常增殖[20-21]。

　　目前，關于促進皮膚細胞增殖的研究還處于體外實驗的初級階段，研究中所采用的分離得到的以及人工特異性合成的生長因子等細胞增殖促進因子還僅限于科研領域，若要實際應用還需要對作用機制進行深入的研究以及進行廣泛的活性物篩選和安全性論證。

　　1.5抵御細胞凋亡

　　活性氧應力造成細胞損傷的重要途徑就是細胞凋亡或壞死，其中機制最為清楚的是角質細胞的凋亡。角質細胞在紫外輻射下的凋亡被稱作灼燒細胞(Sunburncells，SBCs)，灼燒細胞的產生是日光造成皮膚損傷的重要途徑[16]。

　　研究表明，人體中最豐富的抗氧化劑維生素C，可貢獻電子來中和自由基，保護氧化應力下的細胞間結構，同時保護皮膚免受UVA的光損傷和UVB導致的紅斑和灼燒細胞的產生[1]。除此之外，作為皮膚重要功能組成的成纖維細胞也會因受到日光損傷而進入凋亡程序，使細胞外基質分泌不足，導致出現皮膚松弛與皺紋[22]。

　　目前化妝品領域中，抵御細胞凋亡的途徑主要集中在避免日光損傷、減輕氧化應力、增加細胞活力等方面。對于如何從機制上阻斷凋亡途徑、抑制細胞凋亡尚未有成熟的方法，還需要持續深入的研究。

　　1.6改善角質層屏障功能

　　皮膚老化除了令皮膚松弛、下垂、出現皺紋以外，屏障功能的損傷和丟失也是一大顯著特征[1]。老化皮膚的角質層在受到慢性的日光損傷后，結合水分的能力減弱，天然保濕因子減少[23]，同時脂質和蛋白的含量也降低。化妝品中常見的煙酰胺、神經酰胺等物質，可以通過增加角質層的水分、脂質和蛋白來改善皮膚屏障[24]，維持其抵御外界損傷的重要作用。

　　另一方面，皮膚老化后，角化細胞顆粒變大，會造成過度角化，60歲后，表征皮膚屏障功能的經皮水分散失(Transepidermalwaterloss，TEWL)值反而會很低乃至消失[25]。因此，維持角質層的正常代謝更新也是保護肌膚屏障的重要手段，如常見的α-羥基酸可通過螯合作用，移除細胞吸附離子，形成角質脫落，促進細胞生長和分化，使皮膚看起來更年輕[5]。

　　1.7皮膚美白功能

　　皮膚衰老的另一個重要表現就是色素沉著以及色斑的形成，這種老化特征對于亞洲人來說比歐美人群更為顯著。目前對于化妝品美白活性物質的研究已較為成熟。酪氨酸酶作為黑色素合成的關鍵酶，抑制其酶活性可減少黑色素的生成，如視黃酸、曲菌酸、壬二酸、熊果苷、黃酮類化合物等常見美白劑均可抑制酪氨酸酶的活性，達到美白效果[26]。

　　除此之外，具有黑素細胞毒性、抑制黑素小體的轉移、抑制小眼轉錄因子、抑制腺苷環化酶信號通路、加速黑色素剝落、促進真黑素向褐黑素轉化等都是較為明確的作用機制[27]。化妝品的美白作用機制也是一個值得深入研究的課題。

　　2抗衰老活性物質的應用技術

　　目前，抗衰老化妝品使用較多的活性物質主要有維生素、多肽、輔酶，以及植物提取物中的黃酮和多酚類物質，大部分活性物質分子結構不穩定易被氧化，或者因相對分子質量太大不易進入皮膚，以及具有一定的皮膚刺激性。因此，活性物質能不能夠透過角質層以一定的濃度到達皮膚的作用位點，對于活性物質能否達到預期功效具有關鍵性的影響[28]。因此，研究者們也開展了多項研究來增加分子結構的穩定性、減弱皮膚刺激性以及增加皮膚透過性，使其能夠更好地應用在化妝品中，實現抗衰老的目標。

　　2.1衍生化技術

　　所謂衍生化技術，是一種利用化學變化把化合物轉化成類似化學結構物質的技術。通過保留化合物的活性位點，不改變其功能，進行結構修飾，改變其溶解性、穩定性和生物相容性等特征。目前在化妝品行業中，應用較多的活性物衍生方法主要包括酯化、酯移化、糖基化、糖移化、低聚化，所用到的酶有蛋白酶類、轉移酶類、糖苷酶和蟲漆酶[29]。

　　如對維A酸進行衍生化得到的視黃醛，對皮膚刺激性顯著降低[14];白藜蘆醇，盡管生物活性高，但生物相容性低，難以被人體利用，可通過衍生化提高其人體利用度[30]。目前，對于活性物的衍生化研究已經較為廣泛，如活性酸、維生素、脂質、黃酮、多酚類等都有相關的衍生化研究[29]，這為活性物的有效利用提供了可行方案。

　　2.2包裹技術

　　除了衍生化技術以外，活性物包裹技術也是保護活性物不被氧化、增強皮膚滲透的重要技術手段。包裹技術中，較為常見的是微膠囊技術，即將活性物質包埋、封存在一種多聚物壁的微型膠囊中形成一種固體微粒產品的技術。例如，對羥基肉桂酸進行微膠囊包裹，保護其活性結構穩定，同時使其能夠緩慢釋放[31]。

　　近年來，針對藥物的傳遞發展出了一種新的包裹技術，叫做納米顆粒技術，即將小分子活性物質包裹在脂質形成的納米級顆粒中，達到良好活性物傳遞效果的技術[32]。化妝品行業也借鑒于醫藥領域的這一技術，對常見的抗衰老活性物質進行了納米顆粒包裹，如對輔酶、維生素、油性植物成分進行包裹，目前已有成功案例[33-34]。

　　2.3配方技術

　　從20世紀40年代起，研究者們便試圖通過在配方開發中應用微乳技術改善活性物質的皮膚滲透能力，即通過水相、油相和表面活性劑的恰當配比達到乳化顆粒為20~200nm的透明或半透明乳液[35]。與傳統乳液相比，配方穩定性更強，對于親水性和親脂性的活性物質都可溶解，且乳化顆粒更有利于皮膚滲透[36]。由于該配方技術的巨大優勢，近年來，微乳技術已經進一步發展為納米乳技術，乳化顆粒粒徑進一步縮小到1~100nm，美國FDA也于2014年發布了針對該技術的指導文件[37]。

　　目前對于納米乳的研究十分活躍，通過化妝品中常見油脂、醇類、表面活性劑等原料的使用和優化，對多種活性物質進行了納米乳配方開發，并研究其穩定性和體外、體內功效[38]。除此之外，利用特殊乳化劑形成的具有親水部和親油部晶體結構的液晶乳化技術也為活性物傳遞、產品穩定性的保持提供了有效的解決方案[39]。

　　3結語

　　消費者對于抗衰老化妝品的需求和期待日益增加，盡管目前已有多種活性物質被證實具有抗衰老的活性功效而成功應用于化妝品中，可作用于皮膚衰老的一個或多個途徑來延緩皮膚的老化，但是其作用效果還遠遠不能達到消費者的期待。目前，對于皮膚衰老的機制還有待于深入研究，許多生理生化機制還不十分清楚;對于已知的作用途徑，還需要進行大量的工作來尋找更加安全有效的活性物質，所采用的方式不僅可從天然物質中篩選，也可進行針對性的人工設計合成，當然，這有賴于對皮膚抗衰老機制的深刻認知;同時，提高活性物質的利用率，建立更加完善、準確的評估手段等，對于開發更加有效的抗衰老化妝品，實現人類保持年輕、健康的夢想都有十分積極的意義。

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