摘要：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)可以提高藥物研發(fā)的成功率，降低研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期，是目前創(chuàng)新藥物研究的核心技術(shù)之一。本文從專利分析的角度，對(duì)CADD領(lǐng)域的申請(qǐng)量趨勢(shì)，技術(shù)發(fā)展路線和重要申請(qǐng)人進(jìn)行分析并給出建議。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。例如藥效團(tuán)模型，定量構(gòu)效關(guān)系，虛擬篩選，從頭設(shè)計(jì)，同源模建，分子對(duì)接等[1-3]。CADD目前已滲透到新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。

　　1.申請(qǐng)量趨勢(shì)情況

　　計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的專利申請(qǐng)量在全球范圍內(nèi)隨年份變化趨勢(shì)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)萌芽于上世紀(jì)80年代，在90年代出現(xiàn)應(yīng)用，最早出現(xiàn)在1993年的專利就是使用從頭設(shè)計(jì)的方法篩選藥物，隨后該技術(shù)領(lǐng)域出現(xiàn)了三次研發(fā)浪潮，第一次浪潮出現(xiàn)在2003年，第二次出現(xiàn)在2010年，這期間，采用分子模擬軟件分析受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，再通過數(shù)據(jù)庫搜尋得到匹配的分子，并測(cè)試生物活性的技術(shù)發(fā)展迅速，第三次浪潮出現(xiàn)在2016年，這是由于人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，推動(dòng)了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)步。

　　醫(yī)學(xué)論文投稿刊物：《藥學(xué)進(jìn)展》雜志是由中國(guó)藥科大學(xué)主辦、國(guó)家教育部主管的國(guó)家級(jí)醫(yī)藥科技期刊，服務(wù)于廣大從事醫(yī)藥教學(xué)、科研、生產(chǎn)、管理及臨床工作的人士，以促進(jìn)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步為宗旨，全面報(bào)道醫(yī)藥科研創(chuàng)新鏈、學(xué)科鏈、技術(shù)鏈、產(chǎn)業(yè)鏈的國(guó)內(nèi)外研究前沿與進(jìn)展，是我國(guó)醫(yī)藥工作者進(jìn)行學(xué)術(shù)交流的重要平臺(tái)。

　　2.技術(shù)發(fā)展路線

　　進(jìn)入上世紀(jì)90年代，藥物分子設(shè)計(jì)已作為一種實(shí)用化的工具介入到了藥物研究的各個(gè)環(huán)節(jié)。華盛頓大學(xué)和SIGA制藥公司公開了通過大分子間結(jié)合自由能的近似計(jì)算方法對(duì)藥物進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)，從而發(fā)現(xiàn)了用于治療、預(yù)防疾病的新方法(US6420127)。隨后哈佛大學(xué)、麻省理工大學(xué)分別提出用于在受體位點(diǎn)構(gòu)建分子結(jié)合的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(EP1021780B1)、用于識(shí)別在溶劑中與目標(biāo)分子結(jié)合的配體特性的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(US6230102)。

　　本世紀(jì)初期，制藥公司紛紛投資建立運(yùn)用計(jì)算機(jī)進(jìn)行理論研究以帶動(dòng)新藥開發(fā)的部門。治療青光眼的碳酸酶抑制劑多佐拉米(dorzolamid)、HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物扎那米韋(zanamivir)等借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的成功研發(fā)標(biāo)志著該領(lǐng)域的研究向著實(shí)用化方向邁進(jìn)。美國(guó)塔基特公司在2002年申請(qǐng)了一種識(shí)別與丙型肝炎病毒IRES的Illb相互作用的化合物的方法(WO2003017197)，美國(guó)禮來公司在2004年提供了一種嵌入SARS-CoV主要蛋白酶及其亞群的三維分子結(jié)構(gòu)坐標(biāo)的機(jī)器可讀介質(zhì)(WO2005027715)，同年，輝瑞公司還公開了利用化合物的三維模型識(shí)別配體的方法(US20040191271)，美國(guó)走在了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的前列。

　　其它國(guó)家也緊隨其后，印度的科學(xué)工業(yè)委員會(huì)在2011年申請(qǐng)了一種通過定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型預(yù)測(cè)受試化合物抗精神病活性的計(jì)算機(jī)輔助方法(US20130184462)，并持續(xù)對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，隨后提出了使用分子對(duì)接、口服生物利用度預(yù)測(cè)抗精神病藥物活性的虛擬篩選模型的開發(fā)(IN281936B)。韓國(guó)的漢陽大學(xué)產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)申請(qǐng)了一種通過分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)候選藥物的方法(US20190279737A1)。

　　我國(guó)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在新世紀(jì)初期蓬勃發(fā)展。2003年，復(fù)旦大學(xué)提供了一種非典型性肺炎冠狀病毒表達(dá)的蛋白質(zhì)3CLpro的空間構(gòu)象模型及用該模型篩選改變3CLpro蛋白活性物質(zhì)的方法(CN1468959A)，2005年華東理工大學(xué)提供了一種通過分子對(duì)接進(jìn)行PI3K酶抑制劑篩選的方法(CN1730665A)，2006年中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所基于鉀離子通道晶體三維結(jié)構(gòu)運(yùn)用計(jì)算機(jī)虛擬篩選，提供了具有鉀離子通道抑制活性的結(jié)構(gòu)式，并在商業(yè)上取得成功(CN101007794A)，2007年中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所申請(qǐng)了一種基于生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合的藥物虛擬篩選平臺(tái)而合成的新型抗腫瘤小分子先導(dǎo)化合物(CN101234113A)，2010年，四川大學(xué)申請(qǐng)了基于逆向合成的有機(jī)小分子化合物可合成性評(píng)價(jià)方法(CN101789047A)。

　　2012年，廣州融新生物科技有限公司通過計(jì)算機(jī)篩選出一種化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用(CN102697782A)，廈門大學(xué)于2016年申請(qǐng)了一種基于分子指紋圖譜快速評(píng)估藥物不良反應(yīng)的方法(CN105787261A)，華南理工大學(xué)于2017年公開了一種化合物分子間相似度的計(jì)算方法(CN108205613A)，濟(jì)南大學(xué)于2019年公開了一種基于分子對(duì)接尋找藥物多個(gè)結(jié)合靶點(diǎn)的模擬計(jì)算方法(CN109920475A)。可見，我國(guó)最先由使用國(guó)外的模型進(jìn)行藥物研發(fā)開始向自主研發(fā)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)模型轉(zhuǎn)變。

　　3.申請(qǐng)人分布情況

　　計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)全球重點(diǎn)申請(qǐng)人，包括五位中國(guó)申請(qǐng)人，國(guó)外申請(qǐng)人中兩位來自美國(guó)，一位來自加拿大，一位來自歐洲，一位來自印度。排名第一位的是中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，其研究主要集中在應(yīng)用多種計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與篩選手段發(fā)現(xiàn)合適的抗體，第二位來自中國(guó)科學(xué)院，其專利申請(qǐng)同樣是集中在應(yīng)用上，上海藥物所通過3D-QSAR技術(shù)研發(fā)以鉀離子通道為靶向治療心律失常的化合物中的1個(gè)已經(jīng)通過動(dòng)物和毒性試驗(yàn)，來自中國(guó)的其它申請(qǐng)人也大部分集中在對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與篩選的應(yīng)用上。

　　來自美國(guó)的structuralbioinformatics公司利用HTVS方法為美國(guó)Johnson和日本Yamanouchi等幾大制藥公司設(shè)計(jì)了一系列先導(dǎo)化合物，在藥物設(shè)計(jì)和新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)研究領(lǐng)域處于國(guó)際領(lǐng)先地位，來自加拿大的affiniumpharmaceuticals公司則致力于對(duì)靶向藥物進(jìn)行研發(fā)。印度的科學(xué)工業(yè)委員會(huì)利用定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型對(duì)抗精神病藥物的研發(fā)做出貢獻(xiàn)，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)正黏科病毒和流感病毒展開研究。Numerate公司是基于人工智能技術(shù)進(jìn)行藥物輔助設(shè)計(jì)與篩選的AI公司，主要致力于為開發(fā)小分子療法的企業(yè)提供藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)。

　　4.小結(jié)

　　從國(guó)外的相關(guān)專利申請(qǐng)歷程來看，是先對(duì)計(jì)算機(jī)的算法進(jìn)行研究，進(jìn)而對(duì)其使用進(jìn)行研究，而我國(guó)則是首先從應(yīng)用開始進(jìn)行專利申請(qǐng)，隨后也開始對(duì)算法進(jìn)行研究，可見，我國(guó)最先由使用國(guó)外的模型進(jìn)行藥物研發(fā)開始向自主研發(fā)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)模型轉(zhuǎn)變，而算法和模型是基礎(chǔ)研究，主要是由高校申請(qǐng)的，因此，建議高校與制藥企業(yè)加強(qiáng)合作，一方面可以對(duì)基礎(chǔ)研究的應(yīng)用加以檢驗(yàn)，另一方面可以助力我國(guó)制藥企業(yè)的自主創(chuàng)新。另外，國(guó)外制藥企業(yè)與AI企業(yè)的聯(lián)姻能較好地彌補(bǔ)彼此存在的短板，形成互補(bǔ)。我國(guó)企業(yè)也可以借鑒外國(guó)制藥企業(yè)與AI企業(yè)合作的經(jīng)驗(yàn)，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，助力我國(guó)藥物研發(fā)。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的研究進(jìn)展劉珂等，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2018,5(9):31-33

　　[2]計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法及其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用謝治深等，河南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2019，38(2):148-152

　　[3]計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在抗耐藥菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展石誠(chéng)等，藥學(xué)進(jìn)展2019,43(3):202-208

　　作者：郭翠霞王璐沈敏潔王晶