2024年1月25日，上海交通大學(xué)沈南及Carola G. Vinuesa共同通訊在Science 在線發(fā)表題為“The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究論文，該研究篩選了驅(qū)動(dòng)ABC形成的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)鋅指E-box binding homeobox 2 (ZEB2)是人類和小鼠ABC體外分化所必需的。

　　在ZEB2單倍體不足的個(gè)體和B細(xì)胞中缺乏ZEB2的小鼠中，ABC減少。在Toll樣受體7 (TLR7)驅(qū)動(dòng)的狼瘡小鼠中，ZEB2是ABC形成和自身免疫病理所必需的。年齡相關(guān)的B細(xì)胞(ABCs)在感染、衰老和自身免疫過程中積累，有助于狼瘡的發(fā)病。

　　ZEB2結(jié)合+20 kb的肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2b (Mef2b)內(nèi)含子增強(qiáng)子，抑制Mef2b介導(dǎo)的生發(fā)中心B細(xì)胞分化，促進(jìn)ABC的形成。ZEB2也針對(duì)ABC規(guī)范和功能的重要基因，包括Itgax。ZEB2驅(qū)動(dòng)的ABC分化需要JAK-STAT (Janus激酶信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄激活因子)，使用JAK1/3抑制劑治療可減少自身免疫性小鼠和患者中ABC的積累。因此，ZEB2是B細(xì)胞自身免疫的一種驅(qū)動(dòng)因子。

　　年齡相關(guān)B細(xì)胞(ABCs)是一種獨(dú)特的效應(yīng)B細(xì)胞亞群，在老年雌性小鼠、感染模型和系統(tǒng)性自身免疫性疾病中數(shù)量增加。在小鼠中，ABCs被鑒定為CD11c+ CD11b+ CD21 - CD23 - T-bet+，在人類中，ABCs被鑒定為CD11c+ CD21 - CD27 - CXCR5 - FCRL5+ IgD - Tbet+。在自身免疫性環(huán)境中，這些B細(xì)胞富含自身抗體特異性，被認(rèn)為是抗原經(jīng)歷的。此外，有證據(jù)表明，ABC可以在組織中持續(xù)存在，并在抗原再遇或先天刺激下迅速分化為抗體分泌細(xì)胞(ASCs)。

　　轉(zhuǎn)錄因子(TFs) T-bet (T細(xì)胞中表達(dá)的T盒子)、IRF5(干擾素調(diào)節(jié)因子5)和IRF8在ABC中高表達(dá)，并被認(rèn)為是ABC分化的功能調(diào)節(jié)劑。然而，除了免疫球蛋白G2a/c (IgG2a/c)同型轉(zhuǎn)換外，T-bet對(duì)于ABC的積累和ABC特征的維持是不可或缺的。IRF5和IRF8在其他B細(xì)胞亞群中廣泛表達(dá)，并被報(bào)道參與細(xì)胞活化、增殖、分化和功能。

　　為了確定ABC形成所必需的TF，作者篩選了這些細(xì)胞表達(dá)的所有TF，并鑒定出ZEB2(鋅指E同源盒結(jié)合蛋白家族的成員)是小鼠和人類ABC規(guī)范和分化所需的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。該研究強(qiáng)調(diào)了ABC吞噬凋亡細(xì)胞的先天能力，這一功能可能是TLR7激活和自身抗原向T細(xì)胞遞呈的基礎(chǔ)，同時(shí)也解釋了它們的過度激活狀態(tài)。

　　JAK-STAT通路需要發(fā)揮Zeb2介導(dǎo)的ABC發(fā)育和致病性，通過JAK抑制劑提供了良好的治療前景。以上結(jié)果表明ZEB2-JAK-STAT調(diào)控軸在ABC誘導(dǎo)分化過程中發(fā)揮著重要作用，通過干預(yù)ZEB2下游的靶通路JAK-STAT，可以有效緩解自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展。

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