摘要目的：從總體思路、研究方法、安全性評估及閾值等方面探討化學(xué)藥品注射劑可提取物、浸出物雜質(zhì)評估和控制的一般考慮，為相關(guān)研究人員提供參考。方法：根據(jù)我國已發(fā)布的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及當(dāng)前國際通行的技術(shù)要求，結(jié)合技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)和總結(jié)的若干典型案例進(jìn)行分析。結(jié)果與結(jié)論：注射劑中浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險是由接觸時間、接觸條件、制劑和材料特性等各種因素綜合決定的。研究者應(yīng)結(jié)合風(fēng)險評估情況，制定適宜的評估和控制策略。

　　關(guān)鍵詞：可提取物;浸出物;總體思路;研究方法;安全性評估及閾值;風(fēng)險管理;評估和控制策略

　　雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容，藥品中的雜質(zhì)來源既包括與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的各類“內(nèi)源性”雜質(zhì)，例如工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，也包括由外界引入的“外源性”雜質(zhì)，例如生產(chǎn)過程中所用的試劑、溶劑、催化劑殘留等，以及從藥品生產(chǎn)所用塑料組件系統(tǒng)、包裝系統(tǒng)和臨床給藥裝置中引入的浸出物雜質(zhì)等。各類雜質(zhì)來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性等不同，雜質(zhì)分析測試方法以及安全性評估的思路不同，故而不同類型的雜質(zhì)基于風(fēng)險評估所制定的控制策略也存在差異。

　　人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(InternationalCoordinatingCommitteeonTechnicalRequirementsforRegistrationofDrugsforHumanUse，ICH)已發(fā)布了一系列雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則，包括原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)(ICHQ3A、Q3B)、殘留溶劑(ICHQ3C)、元素雜質(zhì)(ICHQ3D)和致突變雜質(zhì)(ICHM7)等。對于可提取物和浸出物雜質(zhì)目前尚沒有國際協(xié)調(diào)統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)原則。ICH正在起草藥品可提取物和浸出物雜質(zhì)評估和控制的指導(dǎo)原則(ICHQ3E)，根據(jù)官方網(wǎng)站公布的概念性文件，該指導(dǎo)原則將對可提取物和浸出物雜質(zhì)研究與評估的總體原則、安全性評估原則、化學(xué)測試方法以及上市后變更管理等內(nèi)容進(jìn)行討論和協(xié)調(diào)[1]。

　　根據(jù)我國已發(fā)布的可提取物和浸出物雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及當(dāng)前國際通行的技術(shù)要求，本文從總體思路、研究方法、安全性評估及閾值等方面探討了化學(xué)藥品注射劑可提取物和浸出物雜質(zhì)評估和控制的一般考慮，并列舉了技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)和總結(jié)的若干典型案例，為相關(guān)研究人員提供參考。需指出的是，本文中所述的可提取物和浸出物研究屬于藥品相容性研究的一個部分，關(guān)于相容性研究所包含的其他內(nèi)容，如組件系統(tǒng)性能或功能性變化、組件系統(tǒng)與藥物的相互作用、組件系統(tǒng)對活性成分或功能性輔料的吸附作用等未包括在本文討論的范圍內(nèi)。

　　1研究思路

　　作為藥品相容性研究的主要內(nèi)容之一，可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究與評估一直是多年來各國藥品監(jiān)管部門高度關(guān)注的問題。可提取物雜質(zhì)一般是指在適當(dāng)?shù)娜軇┖吞崛�條件下，從藥品包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝(如藥品生產(chǎn)所用塑料組件系統(tǒng))以及給藥器具等組件系統(tǒng)中提取得到的化學(xué)物質(zhì);浸出物雜質(zhì)一般是指從上述組件系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生并進(jìn)入至藥品中的化學(xué)物質(zhì)。

　　這類物質(zhì)包含組件系統(tǒng)所用材料的單體及各類添加劑(如填充劑、增塑劑、抗氧化劑、著色劑等)、滅菌殘留劑、溶劑以及相關(guān)潛在的降解產(chǎn)物等。藥品中的浸出物雜質(zhì)一方面可能因為自身毒性而引起藥品的安全性問題，另一方面也可能與藥品發(fā)生相互作用從而影響藥品的有效性，均可能造成對患者的危害。

　　自20世紀(jì)80年代提出藥品與包裝系統(tǒng)相容性概念以來，30余年來隨著相關(guān)知識和經(jīng)驗的不斷積累，制藥工業(yè)界和藥品監(jiān)管部門對于可提取物和浸出物雜質(zhì)的認(rèn)識也在不斷提升。相較于早期的各類探索性研究，目前已逐步形成了一種基于風(fēng)險、基于科學(xué)、基于數(shù)據(jù)的評估和控制理念。浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險主要由藥品的給藥途徑、患者健康狀況、治療周期、制劑劑型及處方組成、組件系統(tǒng)所用材料及添加劑種類、組件系統(tǒng)與藥品/中間體藥液的接觸時間和條件等諸多因素綜合決定。

　　對于注射劑而言，其給藥后將直接接觸人體組織/器官或進(jìn)入血液系統(tǒng)，相比口服給藥途徑引入的安全性風(fēng)險較高。同時，部分注射劑處方中含有一些功能性的輔料(如有機溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等)，很可能促進(jìn)浸出物雜質(zhì)的遷移，導(dǎo)致藥品與組件系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性增加。因此，注射劑中的浸出物雜質(zhì)對于患者用藥安全引入的整體風(fēng)險較高。然而，由于接觸時間、接觸條件、藥液特性等等各方面因素的不同，來自于包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝(以塑料組件系統(tǒng)為主)以及給藥輸注器具的浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險也不盡相同，因此，研究者應(yīng)結(jié)合實際情況，選擇適宜的研究、評估和控制策略。

　　1.1包裝系統(tǒng)

　　在藥品的生產(chǎn)、貯藏、運輸、臨床使用等各個階段，包裝系統(tǒng)與藥品的接觸時間最長，浸出物雜質(zhì)遷移至制劑的可能性也相對而言最高。美國和歐洲的藥品監(jiān)管機構(gòu)分別于1999年、2005年發(fā)布了包裝系統(tǒng)相容性研究相關(guān)的指南，提出了相容性研究的概念和進(jìn)行相容性研究的要求[2-3]，而針對相容性研究具體的技術(shù)要求以及與之相關(guān)的安全性評估等問題的最佳實踐理念則是隨后由美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(ProductQualityResearchInstitute，PQRI)等行業(yè)協(xié)會提出[4-5]。我國藥品監(jiān)管部門一直高度關(guān)注對藥品包裝的監(jiān)管，自1980年《藥品包裝管理辦法》發(fā)布實施，至2019年《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》要求藥品包裝系統(tǒng)實施備案登記制度，我國對藥品包裝的監(jiān)管要求不斷提升并逐步與國際接軌。

　　與此同時，結(jié)合不斷發(fā)展的國際通行技術(shù)要求，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局自2002年起逐步建立并完善了藥包材的質(zhì)量體系，其發(fā)布的《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》(YBB00142002)首次簡明扼要地提出了相容性研究的基本要求。

　　2012年起根據(jù)不同材料的特點，陸續(xù)發(fā)布了一系列包材相容性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，例如《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2012年)、《化學(xué)藥品與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2015年)、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018年)等[6-9]，對不同材質(zhì)的藥品包裝分別制定了詳細(xì)的相容性研究指南。

　　上述指導(dǎo)原則闡明了對于包裝系統(tǒng)可提取物和浸出物雜質(zhì)研究的總體思路，即首先確定直接接觸藥品的包裝組件;了解分析其材料組成及制備工藝，包裝組件與藥品的接觸方式、接觸條件以及制劑生產(chǎn)過程等信息;結(jié)合不同材料的特性進(jìn)行提取試驗，對可提取物進(jìn)行初步風(fēng)險評估并預(yù)測潛在浸出物雜質(zhì);最后進(jìn)行浸出試驗并對浸出物水平進(jìn)行安全性評估。通常情況下，浸出試驗應(yīng)參考制劑的加速及長期穩(wěn)定性試驗進(jìn)行考察時間點的設(shè)置，長期試驗通常會繼續(xù)積累數(shù)據(jù)直至貨架期，以觀察浸出物的變化趨勢。

　　1.2生產(chǎn)工藝(以塑料組件系統(tǒng)為主)

　　對于由生產(chǎn)工藝所用的設(shè)備、管路、濾器、密封件、配液袋等引入的浸出物雜質(zhì)，其研究最早開始于注射劑生產(chǎn)過程中除菌過濾器的驗證，在各國發(fā)布的無菌工藝驗證相關(guān)指導(dǎo)原則中均對過濾器的相容性研究提出了要求，對過濾器中可提取物和浸出物雜質(zhì)的評估和控制思路主要是參照包裝系統(tǒng)相容性的相關(guān)要求[10-11]。

　　2016年美國藥典論壇(UnitedStatesPharmacopoeiaForum，USPPF)發(fā)布了<665>化學(xué)藥品和生物藥品生產(chǎn)所用的塑料材料、組件和系統(tǒng)，以及<1665>化學(xué)藥品和生物藥品生產(chǎn)所用的塑料材料、組件和系統(tǒng)的表征征求意見稿，主要討論了藥品生產(chǎn)過程中所用的塑料組件和系統(tǒng)的材料表征、選擇和安全性評估等內(nèi)容，并提出基于風(fēng)險來開展可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究[12-13]。目前USPPF仍在持續(xù)對這2章通則進(jìn)行討論和修訂。

　　2020年，為了配合化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的開展，規(guī)范化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》，該指南明確主要適用的對象包括化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程中直接接觸液體的管路類、過濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統(tǒng)。該指導(dǎo)原則強調(diào)，制劑生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時，應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、相關(guān)的生產(chǎn)工藝及條件等信息，基于組件系統(tǒng)類型、液體特點、生產(chǎn)工藝、制劑產(chǎn)品質(zhì)量概況等多個維度進(jìn)行風(fēng)險評估，并根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果開展相應(yīng)的相容性研究工作[14]。

　　由于藥品/藥液與塑料組件大多為一次性/一過性接觸，相比藥品包裝而言接觸時間明顯較短，且單位接觸面積明顯較少，故一般情況下風(fēng)險相對更低。多數(shù)情況下可基于提取研究的結(jié)果，從制劑安全性風(fēng)險以及對制劑質(zhì)量潛在的不良影響等方面評估潛在浸出物的風(fēng)險是否可接受。若提取研究檢出了含量較高、檢測靈敏度低或毒性較高的物質(zhì)，且仍打算繼續(xù)使用相關(guān)組件時，則考慮開展浸出研究以提供合理的支持性依據(jù)。

　　1.3給藥輸注器具

　　注射劑的給藥輸注器具是指能將容器內(nèi)的液體，特別是藥液輸入患者血管或注入人體的一類醫(yī)療器械，包括一次性使用輸液器、一次性使用輸液連接管路和注射裝置等。該類產(chǎn)品臨床使用時會與藥物、人體發(fā)生直接接觸，一方面輸注器具對藥物的吸附可能導(dǎo)致對臨床治療效果的影響(特別是低劑量藥物或治療窗窄的藥物)，另一方面輸注器具中浸出物雜質(zhì)可遷移至藥物中造成影響輸注質(zhì)量或安全性方面的潛在風(fēng)險。

　　目前根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)管的國內(nèi)外通行技術(shù)要求，給藥輸注器具應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究和相關(guān)安全性評價，相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)包括如ISO10993、GB/16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價、《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等[15-17]。總體而言，輸注器具與藥物的相容性相較于藥品與包裝系統(tǒng)相容性，雖然在具體的研究內(nèi)容和研究方法上存在一定的差異，但在總體研究和評價思路上具有相通之處。

　　由于輸注器具會用于多種不同類型藥物的輸注，不同類型的藥物對浸出物雜質(zhì)產(chǎn)生的遷移能力影響也各不相同，因此相關(guān)指導(dǎo)原則建議一般優(yōu)先選用極限提取或加嚴(yán)提取的方式，最大程度模擬臨床最惡劣條件下的浸提環(huán)境，同時還應(yīng)考慮最長輸注時間、輸注溫度等各種可能影響因素[18-19]。鑒于在醫(yī)療器械監(jiān)管體系下已對給藥輸注器具與藥物的相容性和安全性提出了要求，從注射劑研發(fā)的角度評估源自給藥輸注器具的可提取物和浸出物雜質(zhì)時，應(yīng)重點結(jié)合注射劑自身特點，如稀釋配伍后藥液的酸性、堿性、脂溶性、是否含有增溶劑等性質(zhì)，基于風(fēng)險酌情考慮開展輸注器具中可提取物和浸出物雜質(zhì)研究。

　　例如，處方中含有大量增溶劑的藥物應(yīng)重點關(guān)注采用含雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯[Di-(2-ethylhexyl)Phthalate，DEHP]的PVC材質(zhì)輸注器具給藥時，因DEHP浸出可能引入的安全性風(fēng)險;又如，當(dāng)稀釋配伍后的藥液是成分簡單、pH溫和的水性溶液，輸注時間相對較短，溫度相對溫和時，輸注器具中相關(guān)物質(zhì)遷移至藥液的風(fēng)險較低，則在相容性研究時應(yīng)重點關(guān)注藥液自身穩(wěn)定性、藥物吸附等方面的考察，對于可提取物和浸出物雜質(zhì)則可能無需再開展試驗。

　　2可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究

　　在我國已發(fā)布的多個相容性指導(dǎo)原則中，對于如何開展提取和浸出研究已有了清晰的建議。對于待評估的組件系統(tǒng)，應(yīng)首先盡量了解其所用材料的具體成分、添加劑種類及含量(或含量限度)以及關(guān)鍵的工藝信息(如混煉、滅菌、硅化工藝等)。

　　基于組件系統(tǒng)相關(guān)信息，結(jié)合制劑處方以及生產(chǎn)工藝的特性，進(jìn)行提取試驗的設(shè)計，包括選擇適宜的提取介質(zhì)、提取方式，并采用合理的方法進(jìn)行檢測。方法靈敏度通常應(yīng)符合分析評價閾值(AnalysisEvaluationThreshold，AET)的相關(guān)要求。

　　根據(jù)試驗結(jié)果獲得的可提取物信息來預(yù)測潛在的浸出物。一般情況下，對于不超過AET的可提取物，可認(rèn)為其導(dǎo)致的安全性風(fēng)險小，在后續(xù)浸出物研究中可省略;對于超過AET的可提取物，需進(jìn)行鑒別或結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及半定量分析，若分析認(rèn)為該提取物無特殊安全性風(fēng)險或不含警示結(jié)構(gòu)，且換算最大日攝入量低于界定閾值(QualificationThreshold，QT)，則也可在后續(xù)浸出物研究中省略。如不符合上述情形，則應(yīng)在后續(xù)的浸出研究中進(jìn)行該提取物的研究，所用檢測方法應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的驗證[20-21]。

　　2.1案例1：包裝系統(tǒng)

　　某制劑為含有約20%卵磷脂、15%大豆油、5%乙醇的微乳注射劑，直接接觸藥液的包裝為中硼硅玻璃瓶和溴化丁基橡膠塞。在膠塞的相容性研究報告中，委托研究機構(gòu)僅列出了包裝名稱、制劑處方中的輔料名稱，選擇pH3酸性緩沖液、pH10堿性緩沖液以及100%乙醇3種溶劑作為提取介質(zhì)。

　　結(jié)果顯示，提取研究未檢出超過AET(以界定閾值QT5μg·d-1計算)的有機物、半揮發(fā)物，未檢出多環(huán)芳烴類/N-亞硝胺類/巰基苯并噻唑，檢出4個易揮發(fā)小分子烷烴類，但遠(yuǎn)低于安全限度。最終基于常規(guī)研究經(jīng)驗選擇抗氧劑1010進(jìn)行浸出研究，結(jié)果顯示加速6個月樣品中未檢出抗氧劑1010。研究報告中未提供任何典型圖譜。存在問題：①未明確包裝所用材料、添加劑及工藝相關(guān)信息，未明確制劑處方組成的詳細(xì)信息，無法為所選擇的提取介質(zhì)、提取方式提供合理的依據(jù)。

　　本品處方中含有一定量的非極性成分(卵磷脂、大豆油)，會導(dǎo)致橡膠密封件一定程度的溶脹，促進(jìn)彈性體中可提取物的溶出，因此僅采用水性介質(zhì)、100%乙醇并未很好地模擬制劑的實際提取能力。②由于材料及添加劑信息的缺失、提取試驗設(shè)計的不合理、AET值計算錯誤[不應(yīng)采用界定閾值QT進(jìn)行計算，應(yīng)采用安全性閾值(SafetyConcernThreshold，SCT)1.5μg·d-1計算]，導(dǎo)致所選擇的潛在浸出物抗氧劑1010及其分析結(jié)果缺乏合理的支持性依據(jù)。③本品制劑處方相對較為復(fù)雜，對于浸出研究所用的關(guān)鍵定量方法未提供典型圖譜來進(jìn)一步證實方法學(xué)驗證符合相關(guān)要求。評價：

　　①提取試驗的目的是預(yù)測組件系統(tǒng)中可能的遷出物質(zhì)，通常選擇與制劑具有相似理化性質(zhì)的提取溶劑，同時為了盡可能多地獲取可提取物信息，通常選擇比制劑滅菌、貯藏條件等更為劇烈的提取條件。同時也應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免過度提取導(dǎo)致可提取物完全不能反映浸出物的情況。考慮到本品處方浸出能力較強，風(fēng)險較高，建議收集材料組成、牌號、添加劑及加工助劑信息(如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑等)、清洗滅菌等工藝信息，在此基礎(chǔ)上根據(jù)制劑處方特點設(shè)計更加合理的提取試驗。

　　②AET值應(yīng)根據(jù)安全性閾值SCT進(jìn)行計算，其結(jié)果對提取研究方法的選擇、提取研究結(jié)果的分析至關(guān)重要，原則上超過AET的可提取物和/或浸出物均須進(jìn)行鑒定和安全性評估。如果經(jīng)過評估未表現(xiàn)出特殊安全性風(fēng)險或含有警示結(jié)構(gòu)等風(fēng)險時，才可采用QT進(jìn)行評估。③浸出試驗的難點在于在不同藥物制劑的復(fù)雜背景下所用的分析方法應(yīng)能夠可靠地進(jìn)行定性定量研究，因此應(yīng)對檢測方法進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證，包括如專屬性、檢測限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、耐用性等。必要時，例如對于處方組成復(fù)雜的制劑或者對靈敏度要求較高的大容量注射劑，建議提供典型圖譜。

　　3安全性評估及閾值

　　對于各類浸出物雜質(zhì)的安全性評估主要包括以下幾個環(huán)節(jié)：

　　(1)首先確認(rèn)是否可獲得浸出物雜質(zhì)特定的每日允許暴露量(PermissibleDaily Exposure，PDE)數(shù)據(jù)。可通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢浸出物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，并按照ICHQ3C中采用的計算公式進(jìn)行PDE值的計算。需指出的是，需關(guān)注浸出物毒性非常強的情形，如亞硝胺類、多環(huán)芳烴類或2-巰基苯并噻唑類等，應(yīng)根據(jù)特定的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)來設(shè)定相應(yīng)的可接受限度。

　　(2)當(dāng)無法獲得PDE值時(缺少毒性資料且未采用浸出物開展毒理學(xué)研究)，可根據(jù)安全性閾值SCT、界定閾值QT進(jìn)行浸出物雜質(zhì)的安全性評估。當(dāng)浸出物每日攝入量不超過SCT時，致癌毒性和非致癌毒性的擔(dān)憂均可忽略，一般無需進(jìn)行進(jìn)一步評估;當(dāng)浸出物每日攝入量大于SCT且小于QT時，應(yīng)選擇降低浸出物水平至SCT以下，或確認(rèn)浸出物雜質(zhì)不含警示結(jié)構(gòu)時按照QT進(jìn)行控制;當(dāng)浸出物每日攝入量大于QT時，應(yīng)選擇降低浸出物水平至QT以下或進(jìn)行浸出物的安全性界定。目前對于注射液的可提取物和浸出物雜質(zhì)評估，國際通行的技術(shù)要求采用SCT(1.5μg·d-1)和QT(5μg·d-1，非致突變雜質(zhì))作為其評估閾值[22-23]。

　　需說明的是，PQRI在2013年發(fā)布的報告中建議注射劑QT值執(zhí)行5μg·d-1(致敏性/刺激性物質(zhì))和50μg·d-1(按Cramer分類的一般毒性物質(zhì))兩級標(biāo)準(zhǔn)，但同時也應(yīng)該關(guān)注，在2020年公開的PQRI注射劑及眼用制劑工作組會議資料中指出，由于Cramer分類所 引用的數(shù)據(jù)具有一定局限性，單獨由Cramer分類來界定注射劑中的雜質(zhì)安全性缺乏合理性[24]。

　　雖然相關(guān)指導(dǎo)原則中已明確了安全性評估的原則，但是在實際審評過程中仍發(fā)現(xiàn)了若干問題，包括如①PDE值計算方式不規(guī)范，引用的無毒性反應(yīng)劑量值系從某實驗室研究性質(zhì)的單一動物口服途徑數(shù)據(jù)得來，數(shù)據(jù)可參考性較差。②在沒有合理依據(jù)的情況下，簡單地根據(jù)浸出物雜質(zhì)含有的某些官能團(tuán)來進(jìn)行Cramer分類，并進(jìn)行相應(yīng)的控制。③參照ICHM7對不同治療周期的致突變雜質(zhì)控制采用不同的毒理學(xué)關(guān)注閾值(如小于1個月治療周期時TTC放寬至120μg·d-1)，對于浸出物雜質(zhì)的SCT也根據(jù)不同治療周期進(jìn)行了閾值的調(diào)整(如小于1個月治療周期時SCT放寬至120μg·d-1)。

　　建議研究者重視毒理學(xué)數(shù)據(jù)來源和質(zhì)量的可靠性，盡量選擇官方或行業(yè)均認(rèn)可的報告、文獻(xiàn)，盡量選擇對應(yīng)給藥途徑獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，對于不同文獻(xiàn)報道結(jié)果存在差異時，應(yīng)選擇相對保守、可行的數(shù)據(jù)。此外，目前針對浸出物雜質(zhì)是否可參照Cramer分類進(jìn)行控制，或者根據(jù)不同治療周期放寬SCT等問題，PQRI報告中明確給出了建議，注射劑中的浸出物雜質(zhì)不應(yīng)單獨參照Cramer分類進(jìn)行安全性評估，也不建議參照ICHM7基于治療周期短而放寬SCT[24]。這些問題尚未在各國監(jiān)管機構(gòu)間達(dá)成統(tǒng)一共識，未來隨著ICHQ3E起草工作的推進(jìn)，預(yù)計將進(jìn)一步明確相關(guān)要求。

　　4結(jié)語

　　隨著近年來對于可提取物和浸出物雜質(zhì)研究經(jīng)驗的不斷積累，制藥工業(yè)界和藥品監(jiān)管部門的相關(guān)認(rèn)識和能力也在不斷提升[25]。在對組件系統(tǒng)的研究不斷深入，分析測試技術(shù)不斷進(jìn)步，相關(guān)化合物數(shù)據(jù)庫不斷完善的前提下，可提取物和浸出物雜質(zhì)評估和控制體系正在日趨完善。研究者應(yīng)注意從源頭加強組件系統(tǒng)的質(zhì)量控制，充分運用風(fēng)險管理工具，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定浸出物雜質(zhì)的合理研究、評估和控制策略，最終確保上市藥品安全、有效、質(zhì)量可控。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]FinalConceptPaperICHQ3E：GuidelineforExtractablesandLeachables(E&L)[EB/OL].(2020-06-30)[2021-06-30].

　　[2]FDA.GuidanceforIndustry.ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics[EB/OL].(1999-05-01)[2021-06-30].http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070551.pdf.

　　[3]EMA.GuidelineonPlasticImmediatePackageMaterials[EB/OL].(2005-05-19)[2021-06-30].

　　[4]PQRI.SafetyThresholdandBestPracticesforExtractablesandLeachablesinOrallyInhaledandNasalDrugProducts[EB/OL].(2006-09-29)[2021-06-30].https://pqri.org/wp-content/uploads/2015/08/pdf/LE_Recommendations_to_FDA_09-29-06.pdf.

　　作者：劉涓，任連杰