在女性一生中，雌激素都會對包括中樞神經系統(CNS)在內的整個身體產生重大影響。本綜述旨在梳理雌激素對腦組織及其血管的影響，為中樞神經系統疾病的預防和治療提供新思路。

　　雌激素與血管內皮細胞的關系

　　血管內皮細胞分泌收縮和舒張因子以調節血管張力，以維持適當的腦血流灌注。血管舒張因子NO由L-精氨酸在三種NO合酶作用下產生，其中內皮NO合成酶(ENOS)是最重要的調節因子。NO通過刺激可溶性鳥苷酸環化酶(SGC)活性，升高血管平滑肌(VSM)細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)濃度。升高的cGMP水平激活蛋白激酶G(PKG)，通過多種機制降低細胞內的Ca2+水平，從而誘導血管舒張[1]。NO的產生減少或反應性降低均可損害血管張力的自我調節能力。雌激素受體(ER)-α和-β廣泛存在于血管內皮細胞中，17β-雌二醇(E2)可以正向調節eNOS的活性而產生NO。

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　　雌激素與血管平滑肌的關系

　　ER-α和-β除了在內皮細胞的表達，也存在于血管平滑肌細胞中，它們通過p38/MAPK信號轉導抑制雌性血管平滑肌細胞的增殖，而并不抑制雄性大鼠的血管平滑肌細胞增殖。雖然在血管平滑肌細胞中，ER-α和-β的表達在雄性和雌性大鼠之間沒有顯著差異，但在血流壓力超負荷后，ER-β在女性中上調更多[2]。

　　雌激素與周細胞的關系

　　周細胞是嵌入基底膜的平滑肌衍生細胞，包裹在內皮細胞周圍，保持血管的穩定和完整性，負責血管收縮過程。一項腎間質纖維化(RIF)相關研究表明，周細胞是腎血管纖維化過程中成纖維細胞的主要來源。幾種信號通路(主要是TGF-β和PDGF通路)的過度激活會引發RIF期間的周細胞向成肌纖維細胞的轉化[3]。然而周細胞在腦血管病變中的病理變化尚未見報道。周細胞的丟失導致毛細血管不穩定，毛細血管功能障礙，最終導致血管稀疏。E2對周細胞的影響尚未見報道。

　　雌激素與星形膠質細胞的關系

　　雌激素可以通過對中樞神經膠質細胞的影響來調節神經系統炎癥反應，從而影響腦血管病的病理過程。小膠質細胞和星形膠質細胞表達雌激素受體，而雌激素治療在病理條件下抑制神經膠質細胞的反應性[4]。因此，雌激素在控制慢性炎癥和氧化應激方面也起著至關重要的作用，而慢性炎癥和氧化應激與腦血管病直接相關或通過其他危險因素(如心血管疾病、高血壓、代謝綜合征)間接相關[4]。

　　雌激素對氧化應激反應的影響

　　E2可以影響ROS水平。E2通過上調線粒體酶(如錳超氧化物歧化酶)水平和活性來降低氧化反應。此外，E2-G蛋白偶聯雌激素受體(GPR30)信號通路可以抑制ROS的形成，觀察到GRP30缺乏會導致去卵巢大鼠的氧化應激[4]。此外，GPR30信號通路在女性中比男性更常見，從而更好的保護女性免受氧化應激損傷。

　　雌激素對血管生成的作用

　　E2可以刺激血管生成。當E2與受體結合時，ER-α和-β移位到細胞核，并結合血管內皮生長因子(VEGF)基因的雌激素反應元件(ERE)，從而上調血管內皮生長因子的轉錄，刺激血管生成。VEGF刺激eNOS，進而激活酪氨酸和PI3激酶，調節內皮細胞產生和釋放NO。尤其是ER-α的激活通過基因組和非基因組過程刺激血管生成。GPR30激活可通過非基因組過程誘導血管生成，如Ca2+內流、環磷酸腺苷(CAMP)合成或PI3K激活。此外，ER-α和eNOS啟動ERK1/2信號，促進內皮修復[4]。

　　雌激素與血腦屏障的關系

　　血腦屏障(BBB)是外周循環系統和中樞神經系統之間交換的主要部位，負責保護和維持中樞神經系統的穩態。血腦屏障由緊密連接的微血管內皮細胞組成。嚙齒動物研究表明，在正常和病理條件下，雌激素對血腦屏障通透性有保護作用。如血腦屏障通透性，發情前雌鼠(高E2水平)較發情期雌鼠(低E2水平)低，正常雌鼠較去勢雌鼠低，年輕雌鼠較生殖衰老雌鼠低。體外實驗證實，E2可降低血腦屏障通透性[5]。

　　綜上所述，雌激素對中樞神經系統的神經血管具有保護作用，明確其作用機制，為雌激素在女性腦功能障礙性疾病預防和治療中的作用提供理論依據。

　　[1] PATEL D, LAKHKAR A, WOLIN M S. Redox Mechanisms Influencing cGMP Signaling in Pulmonary Vascular Physiology and Pathophysiology [J]. Adv Exp Med Biol, 2017, 967(227-40.

　　[2] GOURDY P, GUILLAUME M, FONTAINE C, et al. Estrogen receptor subcellular localization and cardiometabolism [J]. Mol Metab, 2018, 15(56-69.

　　[3] WANG N, DENG Y, LIU A, et al. Novel Mechanism of the Pericyte-Myofibroblast Transition in Renal Interstitial Fibrosis: Core Fucosylation Regulation [J]. Sci Rep-Uk, 2017, 7(1): 16914-.

　　[4] ROBISON L S, GANNON O J, SALINERO A E, et al. Contributions of sex to cerebrovascular function and pathology [J]. Brain research, 2019, 1710(43-60.

　　[5] WANG H, SUN X, LIN M S, et al. G protein-coupled estrogen receptor (GPER) deficiency induces cardiac remodeling through oxidative stress [J]. Transl Res, 2018, 199(39-51.

　　作者：張倩